Cafodd Lesley Griffiths ei magu yn y Gogledd-ddwyrain ac mae wedi byw a gweithio yn Wrecsam ers yn oedolyn. Mae ganddi ddwy ferch ac mae wedi bod yn llywodraethwr ysgol ac yn gynghorydd cymuned. Bu’n gweithio yn Ysbyty Wrecsam Maelor am ugain mlynedd. Cyn iddi gael ei hethol, bu’n gweithio fel cynorthwyydd etholaethol i Ian Lucas, AC. Fel rhywun sy’n gadarn o blaid datganoli i Gymru, chwaraeodd ran weithgar yn yr ymgyrch ‘Ie dros Gymru’ ym 1997. Mae’n aelod o undeb Unsain.

Fe’i hetholwyd yn aelod o Gynulliad Cenedlaethol Cymru ym mis Mai 2007 ac mae wedi gwasanaethu ar nifer o Bwyllgorau’r Cynulliad. Hi sefydlodd y Grŵp Hosbis Trawsbleidiol. Ym mis Rhagfyr 2009, fe’i penodwyd yn Ddirprwy Weinidog dros Wyddoniaeth, Arloesi a Sgiliau. Ar ôl ei hailethol i Gynulliad Cenedlaethol Cymru ym mis Mai 2011, penodwyd Lesley Griffiths yn Weinidog Iechyd a Gwasanaethau Cymdeithasol ac ym mis Mawrth 2013, fe’i penodwyd yn Weinidog Llywodraeth Leol a Busnes y Llywodraeth. Ym mis Medi 2014, fe'i penodwyd yn Weinidog Cymunedau a Threchu Tlodi. Ym mis Mai 2016, yn dilyn ei ail-etholiad, penodwyd fel Ysgrifennydd y Cabinet dros yr Amgylchedd a Materion Gwledig. Penodwyd Lesley yn Ysgrifennydd y Cabinet dros Ynni, Cynllunio a Materion Gwledig ar 3 Tachwedd 2017. Ar 13 Rhagfyr 2018 penodwyd Lesley yn Weinidog yr Amgylchedd, Ynni a Materion Gwledig.

Y tu allan i fyd gwleidyddiaeth, ei phrif ddiddordebau yw cerddoriaeth, cerdded a gwylio Clwb Pêl-droed Wrecsam. Bu Lesley, ar un adeg, yn un o gyfarwyddwyr etholedig Ymddiriedolaeth Cefnogwyr Wrecsam.